La Ruta 66, U.S. 66, también conocida como The Main Street of America ('La Calle Principal de Estados Unidos'), The Mother Road ('La Carretera Madre') y la Will Rogers Highway ('Carretera de Will Rogers'), forma parte de la Red de Carreteras Federales de Estados Unidos. Una de las rutas federales originales, la U.S. 66, se estableció el 11 de noviembre de 1926, aunque no se señalizó hasta el año siguiente. Originalmente discurría desde Chicago (Illinois), atravesaba Misuri, Kansas, Oklahoma, Texas, Nuevo México, Arizona y California, hasta finalizar en Los Ángeles, con un recorrido total de 2448 millas (3940 km).
La Ruta 66 fue objeto de muchas mejoras y cambios de trazado, muchos de los cuales afectaron bastante a la longitud de la carretera. Uno de ellos fue el traslado del final de Los Ángeles a Santa Mónica. Contrariamente a la creencia generalizada, la Ruta 66 nunca llegó al océano; acababa en lo que era el inicio de la U.S. 101, lo que es hoy la intersección de Olympic Boulevard con Lincoln Boulevard. Nunca estuvo en la intersección de Ocean Boulevard con Santa Mónica Boulevard, a pesar de que haya una placa dedicatoria de la Ruta 66 como la Will Rogers Highway allí.
La Ruta 66 fue el principal itinerario de los emigrantes que iban al oeste, especialmente durante las tormentas de polvo de los años 30, y sostuvo la economía de las zonas que la carretera atravesaba. La gente que prosperó durante la creciente popularidad de la carretera, fue la misma que años más tarde luchó por mantenerla viva cuando empezó a construirse la nueva Red de Autopistas Interestatales de Estados Unidos.
La U.S. 66 (Ruta 66) fue descatalogada (es decir, oficialmente retirada de la Red de Carreteras de Estados Unidos) el 27 de junio de 1985 después de decidirse que la carretera ya no era relevante y haber sido reemplazada por la Red de Autopistas Interestatales de Estados Unidos. Partes de la carretera que discurren a través de Illinois, Nuevo México y Arizona han sido señalizadas con letreros de «Historic Route 66» (Ruta Histórica 66) y ha vuelto a aparecer en los mapas de carreteras de esta forma.
